帕金森病（PD）是中老年人群常见的神经退行性疾病，随着我国老龄化进程加快，该病发病率逐年呈上升趋势，已有数据显示，目前我国PD患者高达1.7%。PD的主要病理改变是黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失并伴有纹状体多巴胺水平的下降，但其具体的发病机制尚未明确，尚存在各种科学假说。

已有的研究认为PD的发病机制可能与氧化应激、线粒体功能障碍、内质网应激、基因突变、免疫炎症反应、微生物-肠-脑轴调控机制和铁死亡调控机制等密切相关：ROS的大量异常生成是PD患者脑中多巴胺能神经元丢失的一个重要因素，而大量ROS生成的原因包括多巴胺代谢、离子水平紊乱、低谷胱甘肽和钙超载等；同时，线粒体的功能障碍也与ROS以及能量增加密切相关，鱼藤酮制备PD模型的过程证明了线粒体功能的系统性缺陷可能导致黑质纹状体的选择性神经变性；内质网应激是由于蛋白质在折叠过程发生错误或未折叠并不断积累而造成的，研究发现在PD患者神经元死亡的过程中，由未折叠蛋白反应介导的内质网应激扮演了重要角色；基因突变也会影响α-syn的表达和线粒体的功能，三者之间存在某种联系并彼此影响，能使神经元发生不可逆的损伤；除了上述四个方面以外，免疫炎症反应、微生物-肠-脑轴调控机制和铁死亡调控机制这几方面对于PD的影响也正在被广泛研究中。总之，关于PD的病因存在各种科学假说，其具体的发病机制并没有完全阐释清晰，PD的发病机制和各作用靶点之间的联系仍是现今研究的热点，因此在基础研究中小鼠模型的制备对PD的研究具有举足轻重的作用。

  总的来说，PD小鼠模型主要分为两类，一是神经毒素诱导的动物模型，包括6-OHDA动物模型、MPTP模型和鱼藤酮模型，二是基因动物模型，包括DJ-1基因敲除模型、PINK1基因敲除模型和SNCA转基因模型等。

1. 神经毒素诱导的动物模型

1） 6-OHDA模型

① 简介：6-OHDA是一种神经毒素，可形成6-羟基多巴胺奎宁、过氧化氢、超氧化物基、羟基自由基等有强氧化电位的物质对神经产生毒性作用。因其造成动物的生物化学和神经化学损伤类似于PD故常被用于诱导动物PD模型。

② 特点：这类模型优点是可以进行单侧造模与双侧造模，其中单侧造模可以提高动物耐受力，并可以将正常侧作为内部控制组与造模侧进行对照研究，以便于更好地区分正常与异常运动区并评估损伤引起的运动缺陷。缺点是6-OHDA模型小鼠会在异常不自主运动严重程度方面表现出较大的变异性，这会加大实验数据的不稳定性。

2） MPTP模型

① 简介：MPTP本身没有神经毒性作用，它诱发PD的机制是MPTP穿过血脑屏障作用于神经胶质细胞，同时产生的MPP+作用于多巴胺能神经元造成损伤或坏死而导致PD的永久性症状。

② 特点：小鼠对于MPTP更敏感，而大鼠和其他造模动物对此神经毒素具有较大的抵抗力。

3） 鱼藤酮模型

① 简介：鱼藤酮是一种杀虫剂，具有高度的亲脂性，很容易达到相应器官并进入细胞，在脊椎动物中造成多巴胺能神经元的损伤或坏死。其致病机制主要为氧化应激、α-syn磷酸化和聚集、蛋白酶体功能障碍等。

② 特点：这类模型优点是能够在系统性误差内诱导多巴胺能神经元的损伤或缺失。但由于其亲脂性高，所以在高剂量鱼藤酮造模时，动物全身毒性作用的影响容易出现与PD无关的表现，例如心血管毒性和非特异性脑损伤；同时该模型具有较大的个体差异性。

2. 基因动物模型

1） DJ-1基因敲除模型

① 简介：DJ-1基因可通过氧化应激使蛋白酶体降解系统紊乱，将胞质内蛋白转移至线粒体，使线粒体功能异常或降低。

② 特点：通过RNAi技术干扰果蝇的DJ-1同源基因的表达，通过检测果蝇氧化应激性反应强度可发现其反应加强和多巴胺能神经元功能性异常与性变，进一步说明DJ-1基因表达的缺失与PD的发生有关联。但是目前的动物模型多适用于果蝇和大鼠。

2） PINK1基因敲除模型

① 简介：在细胞内，PINK1主要位于线粒体内膜中，研究表明PINK1能够介导自噬过程：在正常的线粒体中可以迅速降解，但在受损伤的线粒体中会大量累积，从而触发自噬。

② 特点：敲除PINK1后氧化磷酸化受损，导致线粒体膜电位下降，最终导致PD。

3） LRRK2转基因模型

① 简介：LRRK2蛋白作为激酶来发挥作用，对神经元维持、囊泡运输和大脑中的神经递质释放都具有重要作用。LRRK2突变损害多巴胺神经传递但不影响神经元丢失，而通过异源启动子或病毒传递过表达LRRK2则会导致小鼠的多巴胺神经元死亡。

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