红斑狼疮模型的临床前研究
2023-05-10
目前世界上两种最常用的自发红斑狼疮小鼠模型为MRL / MpJ-Fas lpr / J和NZBWF1 / J。这些模型比其他小鼠品系概括了人类SLE的更多临床特征，并已广泛用于临床前功效研究（Perry等，2011）。
模型差异：
案例一：使用MRL-lpr小鼠进行的药效研究
•8周大的MRL- lpr雌性小鼠
•通过蛋白尿水平评估疾病发作
•预防性（在检测蛋白尿之前）或治疗性（在蛋白尿检测之后）剂量
•在整个研究过程中测量血尿素氮（BUN）
•收集脾脏和肾脏在研究终点称重；肾脏进行了组织学处理
•抗dsDNA和总IgG可以通过ELISA进行评估
实验时间表
在MRL-血液尿素氮（BUN）的增加LPR可以由环磷酰胺治疗来防止
环磷酰胺提高生存率在MRL- LPR小鼠
蛋白尿在大约10周龄时增加。CellCept可以减少蛋白尿的增加
肾脏不同区域的组织病理学评分显示环磷酰胺治疗后有所改善
•MRL- lpr小鼠自发出现类似于人SLE的症状，包括器官 功能衰竭（蛋白尿，BUN升高，器官增重和肾脏组织病理学）和死亡率。
•Cyclophosphamide and CellCept（人类治疗方案），在该小鼠模型中显示出功效。
案例二：雌性NZBWF1 / J小鼠
•在25周龄时开始每周蛋白尿评分•在26周龄时开始给药
•每周两次测量体重•
在研究中收集器官重量（肾脏，脾脏，淋巴结）
•整个研究期间的血液收集和血清化学（BUN和肌酐）
•抗dsDNA和总IgG可以通过ELISA进行评估
蛋白尿的变化作为疾病活动指数（DAI）的量度。经研究的小鼠，经治疗的小鼠在5周内显示出蛋白尿的明显减少
研究中治疗的小鼠维持100％的存活率，而空白对照组在60天时存活率仅为80％
在治疗的小鼠中血清肌酐降低，特别是在治疗11周时，表明肾功能改善
在治疗的小鼠中血清肌酐降低，特别是在治疗11周时，表明肾功能改善
案例三：
在Kansal最新研究中，作者利用表达CD19靶向嵌合抗原受体（CARs）的CD8 + T细胞来耗尽CD19 + B细胞（Kansal等，2019）。他们使用这种方法检查了永久性B细胞耗竭是否可以导致实验性狼疮的持久缓解。作者在研究中使用了两种小鼠模型，雌性NZB / W和MRL-lpr，正如作者指出的，它们在SLE研究中是可靠的，但是在潜在的遗传机制上却有所不同
作者指出，靶向CD19的CAR-T治疗最令人印象深刻的效果是两种小鼠模型的寿命增加。注射CAR-T细胞后，大多数经NMZ / W处理的小鼠存活了一年以上，达到18个月大，而12只MRL-lpr小鼠中有8只在治疗后也存活了一年，达到14个月大。由于未治疗的NZB / W和MRL-lpr对照小鼠的平均存活时间少于200天，并且所有小鼠均在12个月之前死于疾病，因此这一观察结果具有重要意义。由于疾病进展，必须对未治疗的NZB / W对照小鼠实施安乐死，因此这一观察非常重要。该结果表明，CAR-T治疗对两种狼疮模型均具有深远的影响。作者的其他成果指标显示，在多个指标上都有改进，包括减少蛋白尿以及改善肾脏和皮肤病理。综上所述，这些观察结果表明，通过CAR疗法消耗的CD19 + B细胞有效地减少了自身反应性B细胞，并显着改善了健康和生存率。
（原文转载自https://www.jax.org/jax-mice-and-services/in-vivo-pharmacology/immunology-services/autoimmune-diseases/lupus-studies）
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