B6.Cg-Tg(Prnp-TARDBP*A315T)95Balo

品系编号：GAP2026

品系简称：Prp-TDP43^A315T

品系特点：

Prp-TDP43^A315T表达了一个突变的人类TAR DNA结合蛋白cDNA，其中含有一个与家族性ALS有关的点突变。带有转基因的杂合子的小鼠表现出一种进行性的、致命的神经退行性疾病，可用于研究肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）。

遗传学信息：

遗传背景：C57BL/6J

品系类型：转基因

相关基因：TARDBP

饲养信息：

配繁策略：

Wild type x Hemizygote

配繁特性：

当维持种群时，一般选用C57BL/6J野生型小鼠或同窝非转基因小鼠与转基因杂合子Hemizygous小鼠交配繁殖。该品系小鼠雄性比雌性小鼠早死亡1月，观察到在C57BL/6J遗传背景上的转基因雄性小鼠的平均存活时间约为3.5个月，比C57BL/6;CBA混合遗传背景上的转基因小鼠的死亡时间早。该转基因小鼠在会表现出肠道蠕动异常并出现猝死，可通过改喂液体饲料进行缓解。

应用领域：

肌萎缩性脊髓侧索硬化症及额颞叶变性：该转基因小鼠表达一个突变的人类TAR DNA结合蛋白（TARDBP或TDP-43）的cDNA，该cDNA与家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）有关，此小鼠未出现胚胎致死且可育。该小鼠在3-4个月大时出现进行性步态障碍，5个月大时死亡，且雄性比雌性早死近一个月。雄性小鼠在结肠肌丛中表现出进行性神经变性，其特点是消化道蠕动能力下降，并导致小鼠寿命减少。该品系小鼠的进行性、致命的神经退行性疾病表型与ALS和带有泛素聚合体的额颞叶变性（FTLD-U）。具体来说，转基因小鼠只在特定的神经元群体中积累泛素化蛋白的病理聚集，包括额叶皮层锥体神经元和脊髓运动神经元，并激活了局部星形胶质细胞和小胶质细胞，但在细胞质中未发现TDP-43的聚集。

表型分析：

1. 行为、神经学表型

与野生型小鼠相比，该品系小鼠迟发性不活动突然发生并且进展迅速，表现为明显的活动减退和协调性受损，由以雄性小鼠表型明显。该品系小鼠后肢反射轻度缺陷，在走路时有拖尾表现。

2. 神经系统表型

该品系小鼠在轴突、肠神经节、运动神经元和肌间神经丛等表现出明显形态异常，雄性小鼠星形细胞增多，结肠肌间神经丛的神经节和多式链中AChE 染色减少，肠道胆碱能神经支配不足。

3. 肌肉表型

该品系小鼠终末期小鼠的肌肉电生理异常，肌电图显示许多纤颤电位，表明肌纤维神经支配和肌束丧失，这是人类运动神经元疾病中常见的运动单位的自发放电。大约4.5月龄时，小鼠肌肉无力不能再支撑其体重。

4. 生长、大小、体型表型

该品系小鼠会突然表现出迟发性腹部肿胀和触痛并且进展迅速，并且随着生长，会表现出显著体重减轻。

5. 寿命表型

该品系小鼠寿命较短，其中雄性小鼠生存中位数为108天，雌性小鼠生存中位数为185天。

参考文献：

1. Miller, T. W., et al. (2005). "A human single-chain Fv intrabody preferentially targets amino-terminal Huntingtin's fragments in striatal models of Huntington's disease." Neurobiol Dis 19(1-2): 47-56 Wegorzewska, I., et al. (2009). "TDP-43 mutant transgenic mice develop features of ALS and frontotemporal lobar degeneration." Proc Natl Acad Sci U S A 106(44): 18809-18814.

2. Hatzipetros, T., et al. (2014). "C57BL/6J congenic Prp-TDP43A315T mice develop progressive neurodegeneration in the myenteric plexus of the colon without exhibiting key features of ALS." Brain Res 1584: 59-72.

3. https://www.jax.org/strain/010700

GAP2026-Prp-TDP43A315T 说明书.pdf